분자생물학과 정의만 교수 연구팀이 임신 중 초기 신경 발달 시기의 ‘환경호르몬’으로 알려진 내분비계 교란물질(Endocrine disrupting chemicals, EDCs) 노출이 후각 신경 및 후각 신경의 기원인 뇌실하 영역(subventricular zone)에서 세포사멸을 일으키는 것을 발견하고, 그로 인해 냄새 탐지 능력이 감소할 수 있음을 확인했다.

‘내분비계 교란물질’은 체내 호르몬의 정상 기능을 교란시킬 수 있는 화학물질이다. 이 물질은 우리가 흔히 접하는 화장품, 캔, 플라스틱, 페인트, 의약품에서 광범위하게 사용되는데, 인간에게 무분별하게 노출되면서 건강에 부정적인 영향을 미치는 것으로 보고돼 왔다. 이에 전 세계적으로 내분비계 교란물질의 독성과 위해성에 대한 연구가 활발히 이뤄지고 있다.

정의만 교수팀은 알킬페놀 계열의 내분비계 교란물질인 옥틸페놀(4-tert-octylphenol)이 마우스의 후각 신경에 미치는 영향을 조사해, 내분비계 교란물질이 후각 신경에도 영향을 줄 수 있음을 규명했다.

연구팀은 신경발달 시기 옥틸페놀 노출이 후각구의 사구체 층에서 후각 신호 처리와 관련된 도파민성 및 칼레티닌성 세포를 감소시킨다는 것을 확인했다. 성체기 행동 실험을 통해 후각 능력을 평가한 결과 후각 능력이 실제로 감소됐음을 알 수 있었다.

연구팀은 출생 1일 차인 마우스의 뇌실하 영역에 AAV1-CAG-GFP(형광 발현 재조합 아데노 바이러스)를 주입해 뇌세포에 감염시킨 후 출생 후 5일 차 및 성체기 후각구에서 세포의 형태를 살폈다. 그 결과, 옥틸페놀에 노출된 자손 마우스에서 수상돌기의 길이 감소가 관찰됐다. 이러한 결과는 후각 능력의 감소와 밀접한 관계가 있다.

연구팀은 등쪽 뇌실하 영역(dorsal subventricular zone)에서 세포 증식 마커인 BrdU(Bromodeoxyuridine), Ki-67, Phospho-Histone H3를 통해 신경 세포의 수가 감소했음을 확인했으며, 세포사멸 마커인 cleaved caspase-3와 Tunel assay 방법을 통해 옥틸페놀에 노출된 자손 마우스의 해당 영역에서 세포사멸이 발생함을 확인했다.

【환경호르몬인 옥틸페놀의 모계 노출이 자손 마우스 후각구와 뇌실하 영역에 미치는 영향】 

임신 중 자손마우스의 옥틸페놀 노출은 뇌실하 영역 및 후각구 신경 발달 악영향을 미침. 그로 인해 성체기에서 냄새 탐지 능력 감소 확인

또한 연구팀은 후각구에서도 세포 증식 마커가 감소됨을 발견하고, 이 결과를 통해 뇌실하 영역에서의 신경세포 감소가 후각구 (olfactory bulb) 신경 발달에도 직접적인 악영향을 미친다는 점을 밝혀냈다. 이러한 내분비계 교란물질이 후각 신경에도 영향을 줄 수 있다는 연구 결과는 새롭게 밝혀진 발견이다.

이번 연구는 뇌 발달이 활발히 진행되는 임신기부터 수유기까지 어미 마우스에 옥틸페놀을 투여해 자손 마우스가 옥틸페놀에 노출되도록 했으며, 이를 성체가 될 때까지 사육하며 영향을 분석했다.

또한, 연구팀은 마이크로어레이 분석(Microarray)을 통해 옥틸페놀 노출에 의한 자손 마우스 뇌의 유전자 발현 변화 양상을 확인했다. 그 결과, 옥틸페놀 노출군에서 대조군에 비해 후각 수용체, 페로몬 수용체 관련 유전자들의 발현량이 감소했다. 이는 옥틸페놀 노출이 후각구의 유전자 수준에도 악영향을 미친다는 것을 시사하며, 옥틸페놀의 모계 노출이 성체가 된 후에도 지속적인 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.

이번 연구는 내분비계 교란물질이 후각 기관에 악영향을 줄 수 있다는 새로운 발견으로, 향후 내분비계 교란물질에 대한 연구에 신선한 패러다임을 제시할 수 있을 것으로 전망된다.

연구책임을 맡은 정의만 교수는 “이번 연구를 통해 내분비계 교란물질이 뇌 발달 과정에 미칠 수 있는 영향에 대한 새로운 관점을 제공했다”며 “앞으로의 연구에서도 다양한 환경적 요인이 뇌 발달에 미치는 영향을 탐구해 그러한 요인들의 위험성을 제고하고, 관련 정책 및 규제 수립에 기여할 수 있도록 연구를 이어갈 계획”이라고 말했다.

해당 연구 결과는 세계적으로 권위 있는 국제 학술지 『Journal of Hazardous Materials』 10월 5일자에 게재됐다.

- 논문 제목: New insights into the olfactory development disrupted by 4-tert-Octylphenol in offspring mice (자손 마우스에서 옥틸페놀의 후각 발달 교란 효과에 대한 새로운 이해)

- 논문 링크: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389425024896

이번 연구는 G-LAMP 사업단(중점 테마 연구소: 미래지구 환경 연구소) 및 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐으며, 부산대 분자생물학과 이동훈 석사과정생이 제1저자, 연구책임자 정의만 교수가 교신저자로 수행했다.

* 상단 연구진 사진: 왼쪽부터 정의만 교수, 이동훈 석사과정생.

[Abstract]

4-tert-Octylphenol (4t-OP) is an endocrine-disrupting chemical widely used in industrial products that exert neurotoxic effects, thus affecting hippocampal neurogenesis and cognitive function. However, its effect on the subventricular zone (SVZ), a crucial neurogenic niche, remains unclear. The present study demonstrated that maternal 4t-OP exposure significantly reduced neurogenesis in the dorsal SVZ, the primary source of dopaminergic periglomerular cells and superficial granule cells, in the olfactory bulb (OB) in mouse offspring. This reduction in neural progenitor populations led to decreased numbers of OB neurons, particularly tyrosine hydroxylase- and calretinin-positive cells, which play a key role in olfactory processing. These changes persisted in adulthood and were associated with olfactory dysfunction, including impaired odor detection and reduced social odor preference in behavioral tests. These findings indicate that 4t-OP exposure disrupts SVZ neurogenesis, leading to long-term sensory and behavioral deficits, highlighting its potential neurodevelopmental risks. Moreover, the observed impairment in olfactory function induced by 4t-OP exposure provides new insight into how endocrine-disrupting chemicals affect sensory organs.

- Authors (Pusan National University): Dong Hun Lee, Eui-Man Jung (Department of Molecular Biology)

- Title of original paper: New insights into the olfactory development disrupted by 4-tert-Octylphenol in offspring mice

- Journal: Journal of Hazardous Materials

- Web link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389425024896 

- Contact e-mail: jungem@pusan.ac.kr